Reflusso laringo-faringeo e utilizzo dei PPI in otorino: perché non funzionano sempre? Il ruolo della farmacogenetica e del polimorfismo CYP2C19

BARI, GIUGNO 2026 – Il reflusso laringo-faringeo (LPR, Laryngopharyngeal Reflux) rappresenta una delle condizioni più frequentemente riscontrate nella pratica otorinolaringoiatrica. A differenza della malattia da reflusso gastroesofageo classica (GERD), il reflusso laringo-faringeo può manifestarsi anche in assenza di pirosi o rigurgito e presentarsi con sintomi quali raucedine, tosse cronica, sensazione di corpo estraneo in gola, necessità di schiarirsi frequentemente la voce, disfagia lieve e ipersecrezione mucosa.

Per molti anni gli inibitori di pompa protonica (PPI) sono stati considerati il trattamento di prima linea per il reflusso laringo-faringeo. Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato che una quota significativa di pazienti non ottiene benefici clinicamente rilevanti dalla terapia. Questa osservazione ha portato a una maggiore attenzione verso i meccanismi fisiopatologici dell’LPR e verso i fattori genetici che influenzano la risposta farmacologica.

Tra questi fattori assume particolare importanza il polimorfismo del gene CYP2C19, responsabile della metabolizzazione epatica della maggior parte dei PPI. La variabilità genetica può determinare una risposta terapeutica molto diversa da paziente a paziente, contribuendo al fallimento della terapia in alcuni soggetti. Inoltre, oggi sappiamo che non tutte le forme di reflusso laringo-faringeo sono sostenute esclusivamente dall’acidità gastrica, rendendo spesso insufficiente o addirittura inappropriato il ricorso sistematico ai PPI.

Che cos’è il reflusso laringo-faringeo?

Il reflusso laringo-faringeo è una condizione caratterizzata dalla risalita del contenuto gastrico oltre l’esofago fino alla laringe e alla faringe. Le mucose delle vie aeree superiori sono particolarmente sensibili e possono essere danneggiate anche da esposizioni brevi e intermittenti.

I sintomi più comuni includono:

• raucedine;
• tosse cronica;
• sensazione di nodo alla gola (globus);
• frequente necessità di schiarire la voce;
• eccesso di muco;
• disfagia lieve;
• irritazione faringea persistente.

In cosa differisce il reflusso laringo-faringeo dal più famoso reflusso gastroesofageo?

Nel reflusso gastroesofageo il sintomo predominante è il bruciore retrosternale. Nel reflusso laringo-faringeo, invece, i sintomi sono prevalentemente otorinolaringoiatrici e molti pazienti non riferiscono alcun bruciore di stomaco.

Per questo motivo la diagnosi può risultare più complessa e richiedere una valutazione specialistica ORL che darà risposte solo dopo l’esecuzione di una fibrolaringoscopia e l’identificazione di segni di infiammazione in alcune aree specifiche che entrano più precocemente a contatto con la risalita del gas di origine gastrica.

Perché i PPI sono stati utilizzati così diffusamente per il trattamento del reflusso?

I PPI riducono la produzione di acido gastrico e sono molto efficaci nella cura dell’esofagite da reflusso. Poiché si riteneva che anche il danno laringeo fosse principalmente provocato dall’acidità gastrica, inizialmente questi farmaci sono stati ampiamente prescritti anche nei pazienti con sintomi laringo-faringei. Purtroppo però non sempre con risultati efficaci. Al punto che, oggi, le linee guida europee non ne esaltano il ruolo terapeutico, a meno di situazioni specifiche.

Perché molti pazienti che soffrono di reflusso laringo-faringeo non migliorano con l’utilizzo dei PPI?

Le ragioni possono essere diverse:

• diagnosi non corretta;
• reflusso non acido o debolmente acido;
• ipersensibilità laringea;
• disturbi funzionali della deglutizione;
• disfonia da abuso vocale;
• allergie respiratorie;
• risposta farmacologica individuale differente.

In numerosi studi clinici i benefici dei PPI nel reflusso laringo-faringeo sono risultati inferiori rispetto a quanto osservato nel reflusso gastro-esofageo.

Che cos’è il gene CYP2C19 e perché può avere un ruolo determinante nella cura del reflusso laringo-faringeo?

Il CYP2C19 è un enzima epatico appartenente alla famiglia del citocromo P450. Ha il compito di metabolizzare numerosi farmaci, inclusi omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo ed esomeprazolo.

Piccole variazioni genetiche (polimorfismi) possono modificare significativamente la velocità con cui questi farmaci vengono eliminati dall’organismo con conseguenze significative sulla disponibilità del farmaco in circolo e sulla sua effettiva capacità di determinare i suoi effetti terapeutici a livello dello stomaco.

Quali sono i principali fenotipi metabolici del CYP2C19?

In base al patrimonio genetico i pazienti possono essere classificati come:

• metabolizzatori ultrarapidi;
• metabolizzatori rapidi;
• metabolizzatori normali;
• metabolizzatori intermedi;
• metabolizzatori lenti.

Questa classificazione influenza direttamente la concentrazione del farmaco nel sangue e quindi la sua efficacia clinica.

Come fa il polimorfismo CYP2C19 ad influenzare la risposta ai PPI?

Nei metabolizzatori ultrarapidi il farmaco viene eliminato più velocemente. Di conseguenza:

• la concentrazione ematica risulta inferiore;
• la soppressione della secrezione acida è meno efficace;
• il beneficio clinico può essere ridotto.

Al contrario, i metabolizzatori lenti mantengono livelli più elevati del farmaco e possono ottenere una maggiore soppressione dell’acidità gastrica.

Come si fa a scoprire se c’è una alterazione nel gene CYP2C19?

Per poter scoprire se si è portatori di una alterazione di questo gene è necessario eseguire un test genetico specifico. In alcuni casi selezionati può essere utile, soprattutto nei pazienti che:

• non rispondono a cicli terapeutici adeguati;
• richiedono trattamenti prolungati;
• presentano sintomi persistenti nonostante una corretta assunzione dei farmaci.

La farmacogenetica sta diventando uno strumento sempre più importante nell’ambito della medicina personalizzata.

Esistono forme di reflusso che non dipendono dall’acidità?

Sì. Oggi sappiamo che il danno laringeo può essere causato anche da:

• pepsina;
• sali biliari;
• reflusso debolmente acido;
• reflusso alcalino;
• fenomeni infiammatori neurogeni.

In queste situazioni la semplice riduzione dell’acidità gastrica può non essere sufficiente a controllare i sintomi.

Quali alternative ai PPI possono essere considerate?

Il trattamento deve essere personalizzato e può includere:

• modifiche dietetiche;
• perdita di peso nei soggetti sovrappeso;
• riduzione del consumo di alcol e fumo;
• terapia con alginati;
• trattamento dei disturbi funzionali associati;
• logopedia nelle disfonie correlate;
• gestione dell’ipersensibilità laringea.

L’obiettivo è identificare la reale causa dei sintomi anziché prescrivere automaticamente un PPI.

Ricorda:

• il reflusso laringo-faringeo è una malattia diversa dal reflusso gastro-esofageo: è una malattia di recente definizione scientifica, è più subdola e meno evidente del reflusso gastro-esofageo e non tutti i medici la conoscono o sono esperti nella sua gestione;
• il reflusso peggiora con l’inverno: presta particolare attenzione all’alimentazione e alla sedentarietà;
• il reflusso non colpisce solo adulti e anziani: è una patologia che interessa anche i bambini, gli adolescenti, le donne in gravidanza e anche i neonati e che può mimare condizioni particolarmente serie come la laringomalacia;
• la chirurgia non è sempre la soluzione a tutto: patologie come i polipi delle corde vocali, i tonsilloliti, come il russamento notturno o l’ipertrofia dei turbinati possono avere una correlazione con il reflusso laringo-faringeo e per questo motivo necessitano prima di un corretto inquadramento e di una corretta diagnosi che rappresenta sempre il primo passo per curare molti disturbi di orecchio, naso e gola, sia nei pazienti adulti che nei bambini;
• anche la gastroscopia non è sempre la risposta a tutto: è indicata solo in specifiche condizioni gastroenterologiche e non per la diagnosi del reflusso laringo-faringeo;
• la presenza di patologie gastriche come l’infezione da Helicobacter Pylori può spiegare l’assenza di miglioramento in molti pazienti affetti da reflusso: ecco perché è fondamentale un approccio globale a questa patologia che non si fermi alla sola valutazione delle corde vocali;
• la cura del microbioma intestinale può avere un ruolo importante: la disbiosi infatti può favorire il reflusso per mezzo di diversi meccanismi;
• non assumere terapie antibiotiche con semplicità alla prima febbre o al primo mal di gola: l’abuso degli antibiotici è tipico delle regioni del Sud, ma assumere l’antibiotico senza motivo per un mal di gola può esporre te o il tuo bambino ai rischi dell’assunzione di un farmaco (fotosensibilità, reazioni allergiche, shock anafilattico, etc) senza aiutarti a risolvere una infezione delle alte vie respiratorie che in realtà potrebbe dipendere da altro (reflusso laringo-faringeo, alga tossica, faringite di origine virale, da COVID-19, etc.); 
• non somministrare a te stesso o ai tuoi bambini antinfiammatori o antipiretici con semplicità per curare il tuo mal di gola: anche questi farmaci non sono scevri da effetti collaterali indesiderati se assunti senza motivo; 
• per prevenire episodi ricorrenti di infezioni a carico delle alte vie respiratorie segui i consigli del tuo otorino di fiducia: lavaggi nasali, haloterapia, ma anche cure termali, immunostimolanti e probiotici possono avere il loro razionale in pazienti pediatrici o adulti più fragili;
• lavora (e molto) sullo stile di vita, in particolar modo se vivi in aree geografiche con una particolare tradizione enogastronomica (come nel sud Italia, nella Puglia e a Bari): alimentazione (zucchero, pane, cioccolato, caffè, tipo di acqua, latte e lattosio, etc.), farmaci biologici innovativi per la cura dell’obesità, farmaci assunti per patologie croniche, abitudini di vita, fattori emozionali e stress influiscono (tanto) sul rapporto che il cervello ha con gli altri organi (con il sistema immunitario, con il sistema digerente, etc.);
• non tutti i farmaci per il reflusso sono uguali: Riopan, Gaviscon, Maalox, ognuno di essi contiene dei principi attivi differenti utili per raggiungere obiettivi diversi, non assumerli a caso, e gli effetti delle nuove terapie per il reflusso (terapie sperimentali e terapie già in commercio come il Fexuprazan) non sono ancora noti sul reflusso laringo-faringeo;
• chi segue una terapia per il reflusso non deve necessariamente seguirla a vita: se segui un corretto stile di vita potrai pian piano evitare di assumere terapie;
• di fronte ad una malattia di cui non hai mai sentito parlare, non aver timore, sii scettico e fai domande al tuo medico: perché facciamo questo esame? è necessario? da cosa è determinata questa malattia? quali sono gli effetti collaterali di questo medicinale? e per quanto tempo devo prenderlo? ci sono rischi? dovrò fare un intervento?
• dopo essere stato dal tuo medico, chiediti: ha ascoltato pazientemente le mie preoccupazioni? mi ha spiegato adeguatamente le cure necessarie? era un buon comunicatore? mi guardava negli occhi mentre parlavamo? era empatico, paziente, affabile e professionale?
• se il medico non risponde alle tue domande: non aver timore di cambiare medico e chiedere un secondo o un terzo parere;
• non cercare le tue risposte sul Dr. Google: i meccanismi di indicizzazione di un argomento sui motori di ricerca presenti nel web seguono algoritmi che non corrispondono alla logica prevista dalla scienza medica e potrebbero darti false speranze o facili illusioni su un problema che magari non è associato al tuo quadro clinico, facendoti spaventare senza motivo o facendoti sottovalutare un problema che magari può essere molto serio.

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